2000'lerin başında, Frente Amplio'nun Uruguay'da iktidara gelmesiyle birlikte Mujica, hükümetin önemli bir parçası oldu. 2005'te Uruguay'da, Tabaré Vázquez başkan seçildi. Vazquez, onu Tarım, Hayvancılık ve Balıkçılık Bakanlığı’na atayacağını ilan etti. Mujica o dönemde hastalığı ile uğraşıyordu ve seçim zaferini doyasıya yaşayamadı.
Ancak asıl zafer 2009’da kutlanacaktı. Mujica, Uruguay’ın 43. Başkanı seçildi. Şov şimdi başlıyordu. Aslında başkan adayı olmadan önce kendisine bu konuyla ilgili çokça soru soruluyordu, kendisi her defasında başkanlığa uygun olmadığını söylüyordu.
Uruguay’da başkan olmak için evli olmak şarttı. Mujica, Topamarolar’dan yoldaşı Lucía Topolansky ile uzun yıllardır birlikteydi. Hem aşk ütopyasını hem de siyasi ütopyayı paylaşıyorlardı. 7 Ekim 2005’te evlendiler. Yıllar sonra, kesinlikle adaylığı düşünerek evlenmediklerini söylese de bu kulağa çok inandırıcı gelmedi.
Başkan olduktan sonra dünya yavaş yavaş gözünü ona çevirmeye başladı. Alışıldık başkanlardan çok farklıydı. Asla kravat takmıyor, yoğun güvenlik çemberiyle gezmiyor, kendisine el uzatan herkesle tokalaşıyor, hayatından damıttığı bilgece sözlerle çevresini etki altına alıyor, kimi zaman da kırdığı gaflarla siyasi skandallar yaratmanın kıyısına geliyordu.
Başkanlığı süresince eşcinsel çiftlere evlilik hakkı verdi, kürtajı yasallaştırdı, marihuananın devlet tarafından üretim ve satışının düzenlenmesi gibi yeniliklere imza attı. Kartellerden kurtulmanın yolunu, “Uyuşturucu pazarını ellerinden almak gerek” diyerek özetliyordu.
En çok önem gösterdiği konu eğitimdi. Eğitimde tam olarak istediklerini yapamasa da önemli reformlara imza attı.
Maaşının yüzde 70’ini bağışlaması ise herkesin dilindeydi. Bunun örnek olmasını bekliyordu ama hayal kırıklığına uğradı. “Birkaç kişi dışında, hükümetten hemen hemen hiç kimsenin yoksullar için ortaya bir peso bile koymasını sağlayamadım. Bu korkunç bir şey” diyordu. Yine de toplanan parayla yoksullar için konut yapımında etkili oldu.